Science | 被激素“劫持”的结肠：解密女性内脏痛觉过敏的隐秘环路

引言

在临床胃肠病学的迷雾中，存在着一个长期困扰医生与患者的现象：以肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome, IBS）为代表的慢性内脏痛疾病，表现出了极显著的性别差异。女性患者的数量远超男性，且这种痛觉过敏往往随着月经周期的波动或怀孕进程而加剧。

长久以来，我们隐约知道雌激素（Estrogen）在其中扮演了某种“推手”的角色，但具体的作案细节却始终隐藏在黑箱之中。是因为女性的神经更敏感吗？还是激素直接作用于大脑？

12月18日，《Science》的研究报道“ A cellular basis for heightened gut sensitivity in females ”，为我们抽丝剥茧，呈现了一幅令人惊叹的分子图景。研究人员并没有在传统的神经元中找到答案，相反，他们发现了一条完全意想不到的“旁分泌”（Paracrine）路径：雌激素并未直接“致痛”，而是巧妙地通过重塑肠道上皮细胞的基因表达，建立了一个由激素启动、微生物代谢产物触发、神经递质介导的复杂多级信号放大回路。

痛觉的性别差异：不仅仅是“感觉”

在深入分子机制之前，研究人员首先需要在一个受控的实验体系中，确凿地量化这种性别差异。我们通常认为疼痛是一种主观体验，但在基础研究中，我们需要通过电生理和行为学指标来客观描述。

研究人员首先关注了肠道粘膜感觉神经纤维（Mucosal Sensory Nerve Fibers）。这些纤维是捕捉肠道内有害刺激的第一道防线。在对小鼠的离体粘膜制备（evMAR）进行机械刺激（模拟肠道蠕动或扩张）时，数据呈现出了巨大的差异。

当对肠道粘膜施加机械性轻抚（Stroking）时，来自雌性小鼠的传入神经发放了极高频率的动作电位（Spikes），其基线活性显著高于雄性。更关键的是，这种高敏感性是雌激素依赖的。研究人员对雌性小鼠进行了卵巢切除术（Ovariectomy, OVX），这人为地切断了内源性雌激素的来源。结果显示，OVX雌性小鼠的神经纤维对机械刺激的反应大幅下降，甚至跌落至与雄性相当的水平。

为了进一步在行为学层面验证，研究人员使用了结直肠扩张（Colorectal Distension）实验，并记录内脏运动反应（Visceral Motor Responses, VMRs）。这是一种类似于评估人类IBS疼痛的生理指标。

关键数据：

在相同的气囊压力下，正常雌性小鼠表现出的痛觉反应（肌电信号强度）显著高于雄性。在60到80 mmHg的高压刺激下，正常雌性的反应极其剧烈，而OVX小鼠的反应曲线则变得平缓迟钝（P

有趣的是，这种失去的敏感性是可以被“挽救”的。研究人员给OVX小鼠注射了一剂苯甲酸雌二醇（Estradiol Benzoate, EB）。就在注射后的6小时——请注意这个时间点，它暗示了这是一个涉及基因转录和蛋白质合成的过程，而非瞬间的离子通道开放——小鼠的内脏痛觉反应恢复到了“过敏”的高水平状态（P = 0.0018）。同样的处理如果施加在雄性小鼠身上，它们的痛觉敏感度也会随之上升。

这就确立了一个坚实的前提：雌激素，无论是内源性的还是外源性的，都是维持肠道高敏感状态的关键开关。

谁在“聆听”雌激素？一场细胞层面的排查

既然雌激素是开关，那么谁是那个按下开关的手指？也就是，雌激素受体（Estrogen Receptor）到底表达在哪里？

在肠道粘膜中，除了负责吸收营养的上皮细胞，还散布着能够感知化学和机械刺激的肠内分泌细胞（Enteroendocrine Cells, EECs）。其中，嗜铬细胞（Enterochromaffin Cells, EC cells）因其能合成和释放体内90%以上的5-羟色胺（Serotonin, 5-HT）而备受关注。5-HT是激活痛觉神经末梢的关键递质。

一个顺理成章的推测是：雌激素直接作用于EC细胞，让它们释放更多的5-HT，从而引发疼痛。这似乎很符合直觉。然而，科学探索的魅力往往在于推翻直觉。

研究人员利用原位杂交技术和转基因小鼠模型，对肠道各段进行了地毯式的搜索。他们惊讶地发现，被认为是主要痛觉传感器的EC细胞，几乎不表达雌激素受体α（ERα，由Esr1基因编码）。即便是在雌激素水平波动的发情周期中，EC细胞的数量和基因表达也没有出现预想中的剧烈变化。

那么，Esr1到底在哪里？

显微镜下的荧光信号指向了另一群细胞——L细胞。这主要是一群位于结肠（尤其是远端结肠）、负责分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（Peptide YY, PYY）的肠内分泌细胞。

数据非常清晰：在远端结肠中，100%表达 Esr1的细胞都共表达了Pyy。

这意味着，L细胞，而非EC细胞，才是雌激素在肠道上皮中的主要“对话者”。

这一发现将我们的目光从传统的“神经-EC细胞”轴，强行拉到了“L细胞”身上。一个通常被认为负责调节饱腹感和血糖的细胞，怎么会成为了痛觉的调控中心？

被忽视的信使：PYY的双面人生

L细胞最著名的产物是GLP-1和PYY。GLP-1现在是代谢疾病领域的明星分子，但在这项研究中，通过血清学检测发现，尽管雌激素处理后GLP-1水平略有上升，但其受体激动剂并不能引起痛觉敏化。

聚光灯落在了PYY身上。

血液检测数据显示，在给予雌激素处理6小时后，雌性小鼠循环系统中的PYY水平出现了显著的峰值。而在敲除了上皮ERα的小鼠中，这种PYY的激增消失了。

这里涉及到一个非常精细的生物化学细节，也是理解本研究机制的关键：PYY在体内存在不同的剪切形式。

PYY (3-36) 主要结合NPY2受体，与中枢神经系统的食欲抑制有关。

PYY (1-36) 全长形式，能激活NPY1受体（NPY1R），调节痛觉。

研究人员敏锐地发现，肠道痛觉的调节似乎利用了全长PYY（1-36）这一形式。当他们向小鼠的离体肠神经制备中直接加入PYY（1-36）时，OVX（卵巢切除）小鼠原本沉寂的神经纤维瞬间变得兴奋起来，对机械刺激的反应阈值显著左移（即更敏感）。相反，如果使用的是主要调节食欲的PYY（3-36），则无法引起这种痛觉敏化。

这一结果在行为学实验中得到了完美复现：注射PYY（1-36）能让原本对疼痛不敏感的OVX小鼠，以及缺乏ERα的突变小鼠，重新表现出剧烈的内脏痛反应。

至此，路径的第一半已经清晰：雌激素作用于L细胞，促使其释放全长PYY（1-36）。

但是，PYY本身并不直接激活痛觉神经。神经纤维上并没有高表达NPY1受体。那么，谁是PYY的下游目标？这就回到了我们最初的“嫌疑人”——EC细胞。虽然EC细胞不直接听命于雌激素，但研究人员发现，EC细胞表面高表达NPY1受体（NPY1R）。

这是一次巧妙的细胞间接力：雌激素命令L细胞释放PYY，PYY以此为信使，游走到邻近的EC细胞，敲响了NPY1R的大门。

关键的握手：从L细胞到EC细胞，再到神经

为了“看见”这两个细胞之间的对话，研究人员设计了一组极具视觉冲击力的实验。他们使用了肠道类器官（Organoids），并在EC细胞中转入了钙离子指示剂（GCaMP）。

在显微镜下，当向类器官加入PYY（1-36）时，雄性和雌性小鼠来源的EC细胞都爆发出了强烈的钙离子荧光信号。这种反应是高度特异的，因为如果预先加入NPY1R的特异性阻断剂BIBO3304，钙信号就会被完全抑制。

但这只是证明了EC细胞被激活了。EC细胞被激活后释放了什么呢？

为了捕捉这一瞬间，研究人员引入了“嗅探细胞”（Sniffer Cells）——这是一种经过基因工程改造的HEK293T细胞，表面表达了高灵敏度的5-HT（5-羟色胺）探针。当把这些“嗅探细胞”与肠道类器官共培养时，一旦向类器官加入PYY（1-36），几秒钟内，附着在EC细胞旁的“嗅探细胞”就亮了起来。

这提供了直接的视觉证据：PYY（1-36）作用于EC细胞，促使其释放5-HT。

最后一步的验证来自药理学阻断。我们知道，5-HT作用于神经末梢的5-HT3受体来传递痛觉（这也是临床上使用阿洛司琼Alosetron治疗腹泻型IBS的原理）。在活体小鼠实验中，当研究人员在使用雌激素或PYY诱导痛觉过敏的同时，给予5-HT3受体拮抗剂（阿洛司琼），那种剧烈的痛觉反应瞬间消失了。同样，阻断NPY1受体（切断L细胞到EC细胞的联系）也能达到同样的效果。

至此，一个完整的“雌激素-L细胞-PYY-EC细胞-5-HT-神经”的旁分泌回路被完整地拼凑了出来。

隐藏的开关：雌激素如何让肠道“闻”到细菌？

如果故事到这里结束，这已经是一篇漂亮的机制研究。但研究人员并没有止步。他们提出了一个更深层的问题：为什么L细胞在雌激素的作用下会释放更多的PYY？仅仅是因为基因表达增加吗？

研究人员对经雌激素处理后的L细胞进行了RNA测序（RNA-seq）。在数千个基因中，他们寻找那些表达量发生剧烈变化的基因。

结果令人惊讶。除了已知的细胞周期基因外，上调幅度最大的基因之一是 Olfr78。

Olfr78是一个嗅觉受体基因。通常我们认为嗅觉受体在鼻子里，但在肠道中，它扮演着化学感受器的角色。它的配体并不是香水或花香，而是乙酸（Acetate）——一种由肠道菌群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（SCFA）。

数据显示，在雌激素处理后，L细胞中 Olfr78的表达量出现了爆发式的增长。而在EC细胞中则没有这种变化。这意味着什么？意味着雌激素让L细胞装上了更多的“天线”，专门用来探测细菌产生的乙酸。

为了验证这一功能相关性，研究人员再次利用钙成像技术观察L细胞。对于未经处理的结肠类器官，乙酸只能引起微弱的反应。但是，如果预先用雌激素孵育类器官6小时（诱导 Olfr78表达），再加入乙酸时，L细胞的钙信号反应显著增强（P = 0.0019）。

这为整个故事补上了最后、也是最精彩的一块拼图：微生物-宿主互作。

雌激素并没有凭空制造疼痛。它通过上调 Olfr78，提高了L细胞对肠道内细菌代谢产物（乙酸）的敏感度。这就解释了为什么这种痛觉敏化受饮食和环境因素的影响如此之大。当乙酸刺激增强后的L细胞，L细胞释放PYY，PYY激活EC细胞释放5-HT，最终导致了痛觉过敏。

进化的代价：一种“适应不良”的保护机制？

当我们审视这个巧妙而复杂的机制时，不禁要问：进化为什么要保留这样一个看似“折磨”女性的回路？

研究人员在讨论中提供了一个极具洞察力的进化生物学视角。这种机制很可能最初并不是为了制造痛苦，而是为了生殖成功。

在女性的生命周期中，有两个时期雌激素水平会急剧升高：月经周期的特定阶段和怀孕晚期。特别是在怀孕期间，母体需要对摄入的营养物质进行高度的监控，并调整肠道功能以适应胎儿的需求。

通过雌激素上调 Olfr78，母体能够更敏锐地通过侦测短链脂肪酸（细菌发酵的产物）来感知食物的类型和质量。这种高敏感性可能在进化上是一种保护机制，用于在关键时期（如孕期）加强对消化道内容物的“监视”，甚至通过诱导某种程度的不适来避免摄入可能有害的食物，或者调节能量平衡。

然而，在现代生活中，这种为了适应生殖需求而演化出的机制，在压力、炎症或特定饮食（如高FODMAP饮食，即富含可发酵碳水化合物的饮食，它们会产生大量乙酸）的持续刺激下，可能变得“适应不良”（Maladaptive）。

当激素波动与肠道菌群失调或高纤维饮食相遇，这个本应是保护性的回路被过度激活，最终演变成了困扰无数女性的慢性内脏痛——IBS。

结语与思考

这项发表于2025年的研究，以令人信服的数据链条，彻底改写了我们对内脏痛性别差异的认知。它不再是一个模糊的“心理-神经”问题，而是一个有着明确细胞靶点和分子路径的生理过程。

让我们回顾一下这条令人惊叹的链路：

这一发现不仅具有理论价值，更指明了潜在的治疗方向。目前的IBS治疗手段有限，阿洛司琼虽然有效但有副作用。本研究提示我们，阻断NPY1受体，或者针对 Olfr78进行干预，甚至通过饮食调节减少乙酸的产生，都可能成为特异性缓解女性内脏痛的新策略。

更重要的是，它提醒我们，在研究中，细胞并不是孤立的孤岛。神经、内分泌、免疫和微生物组之间存在着千丝万缕的联系。那些看似不相关的细胞类型（如调节血糖的L细胞），可能会在特定的激素背景下，通过旁分泌的方式，意想不到地接管了痛觉的控制权。

这也许就是生命最迷人，也最令人敬畏的复杂性所在。

参考文献

Venkataraman A, Figueroa EE, Castro J, Navarro FC, Soota D, Brierley SM, Julius D, Ingraham HA. A cellular basis for heightened gut sensitivity in females. Science. 2025 Dec 18;390(6779):1285-1291. doi: 10.1126/science.adz1398. Epub 2025 Dec 18. PMID: 41411420.

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