患有遗传性非息肉性结直肠癌相关结直肠癌女性罹患子宫内膜癌风险

患有遗传性非息肉性结直肠癌 (HNPCC) 相关结直肠癌的女性罹患子宫内膜癌的风险

摘要：

携带错配修复基因种系突变（林奇综合征或遗传性非息肉性结直肠癌）的女性在确诊结直肠癌后发生子宫内膜癌的风险尚不明确。我们评估了林奇综合征女性在确诊结直肠癌后发生子宫内膜癌的风险。

本研究对结肠癌家族登记处登记的结直肠癌（CRC）患者进行了回顾性队列研究。研究对象包括携带错配修复基因种系突变的CRC患者（林奇综合征病例）和未携带种系突变的微卫星稳定型CRC患者（非林奇综合征病例）。研究采用调整后的风险比，比较了林奇综合征患者和非林奇综合征患者在CRC后发生食管癌（EC）的发生率。风险比的计算基于各组患者的风险暴露时间。

本研究比较了112例患有林奇综合征且既往诊断为结直肠癌（CRC）的女性与908例未患林奇综合征但经微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）确诊的女性。林奇综合征女性在CRC后发生子宫内膜癌（EC）的十年累积风险估计为23.4%（95% CI：15–36%），而非林奇综合征女性的该风险估计为1.6%（95% CI：0.7–3.8%）。在校正了病例确定、诊断年龄和其他癌症诊断等因素后，林奇综合征女性发生EC的风险是非林奇综合征女性的6倍（HR 6.2；95% CI 2.2–17.3；p=0.001）。

约四分之一被诊断患有林奇综合征相关结直肠癌的女性在10年内发展为子宫内膜癌。

这支持了前哨癌的概念，并表明对这些女性进行积极的早期治疗非常重要。

介绍

林奇综合征（也称为遗传性非息肉性结肠癌，HNPCC）是由多种DNA错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2 ）之一的种系突变引起的。MMR基因突变携带者罹患结肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、上尿路癌、胃癌、小肠癌、胆胰腺癌、皮肤癌和脑癌的风险增加。在携带此类突变的个体中，细胞内剩余正常等位基因的失活会导致DNA错配修复功能障碍或缺失。这些未修复的错配通常发生在重复核苷酸序列区域，通常称为微卫星。由此产生的表型称为微卫星不稳定性（MSI），是林奇综合征相关癌症的标志性改变。在微卫星不稳定性（MSI ）癌症病例中检测到特定错配修复（MMR）基因的有害种系突变，即可明确诊断林奇综合征，其中MLH1和MSH2序列变异约占所有错配修复基因突变的80% 。

林奇综合征的标志性特征是癌症诊断年龄早且多发。一项基于三项人群研究和既往临床研究数据的荟萃分析估计， MLH1和MSH2基因携带者在70岁之前罹患结直肠癌的风险，男性为53%，女性为33%，罹患子宫内膜癌的风险为44%。虽然林奇综合征女性罹患子宫内膜癌的风险增加已得到充分证实，但林奇综合征相关结直肠癌后罹患子宫内膜癌的风险尚不明确。结直肠癌诊断后子宫内膜癌风险发生变化的可能原因包括但不限于：结直肠癌放疗或化疗的影响、监测加强、体重变化以及环境风险因素暴露的变化。尽管已有诸多尝试来解答这一问题，但由于分析的病例数量有限或原始研究的设计缺陷，无法对二者之间的关系进行足够精确的估计。如果患有林奇综合征相关结直肠癌的女性患原发性妇科癌症的风险增加，可以建议她们采取筛查和/或降低风险的手术等干预措施，以预防原发性癌症的发生。

因此，本研究旨在评估林奇综合征女性在确诊结直肠癌后发生子宫内膜癌的风险。为实现这一目标，我们利用来自国际结肠癌家族登记处（Colon CFR）的大量错配修复（MMR）基因突变携带者队列分析了癌症风险。

讨论

我们发现，每100名被诊断为林奇综合征相关结直肠癌的女性中，约有23名（95% CI = 15–36）在10年内会被诊断出患有子宫内膜癌，除非她们接受子宫切除术。相比之下，每100名被诊断为结直肠癌且未遗传错配修复基因突变的女性中，被诊断出患有子宫内膜癌的女性不到2名。不过，我们研究中纳入的非林奇综合征患者组的平均年龄略低于通常情况。

“哨兵”癌症的概念表明，与非林奇综合征携带者相比，林奇综合征携带者在首次确诊（哨兵）癌症后，罹患后续原发性癌症的风险更高。另有两个研究小组指出，林奇综合征携带者在首次确诊癌症后10年和15年内罹患第二原发性癌症的风险分别为25%和50%。在一项来自阿姆斯特丹223个家庭的117名患有双原发性（子宫内膜癌和结肠癌）癌症的女性研究中，16名女性患有同步性癌症。在其余101名女性中，52名首先罹患子宫内膜癌或卵巢癌，而49名首先被诊断为结直肠癌，随后罹患第二原发性癌症。因此，在患有林奇综合征并罹患多种恶性肿瘤的女性中，大约一半可将结直肠癌视为哨兵事件，而子宫内膜癌则代表其余患者的哨兵癌症，这一发现与本报告的结果一致。我们的数据证实了前哨癌的概念；在发生结直肠癌事件时，林奇综合征患者发生子宫内膜癌的风险显著高于未选择病例的预期风险。

临床上，前哨癌的概念不仅对患者本人，而且对其亲属都可能大有裨益。50岁或之前确诊的子宫内膜癌患者中，携带错配修复基因种系突变的比例在9%至18%之间。目前的证据支持对这些患者进行结直肠癌筛查。一项观察性分析显示，与未筛查的患者相比，接受筛查的患者结直肠癌发病率降低了60%以上。来自英国的数据表明，对于有结直肠癌家族史的个体，筛查性结肠镜检查可使死亡率降低72%。建议确诊为林奇综合征相关子宫内膜癌的女性在术后定期进行结直肠癌及其他部位的筛查。

直到最近，尚无基于人群的数据来评估林奇综合征相关结直肠癌诊断后发生子宫内膜癌的风险。目前的建议是基于对不同背景下证据的推断。本研究是首个规模足够大的研究，能够量化林奇综合征相关结直肠癌诊断后发生子宫内膜癌的风险，从而支持对这些年轻女性进行早期积极的管理。

近期报告探讨了林奇综合征携带者子宫内膜癌筛查的有效性。在一项纳入35名绝经前和6名绝经后女性的研究中，这些女性均为MMR基因突变携带者或符合阿姆斯特丹标准但错配修复（MMR）基因突变状态未知，在总计197人年的风险监测中，共检测到3例癌前病变。此外，根据症状，另有1例患者被诊断为间隔性子宫内膜癌。通常认为，对于绝经前女性的子宫内膜癌监测，子宫内膜取样/活检优于单纯经阴道超声检查。对于绝经后女性，经阴道超声检查的子宫内膜厚度阈值已被多次分析，超声检查可能与子宫内膜取样对该类患者具有同等效力。在一项多中心回顾性队列研究中，Schmeler等人调查了315名已确诊携带生殖系MMR突变的女性。61名女性接受了预防性风险降低子宫切除术，47名女性接受了预防性双侧输卵管卵巢切除术。这些女性与未接受预防性手术的基因突变阳性女性进行匹配。预防性手术组未发生子宫内膜癌或卵巢癌，与对照组33%的子宫内膜癌和5%的卵巢癌相比，结果令人满意。本研究结果表明，预防性子宫切除术联合双侧输卵管卵巢切除术可有效预防林奇综合征女性的妇科癌症。

虽然预防性手术可以100%预防子宫内膜癌，但这是否能转化为生存获益尚不确定。鉴于林奇综合征患者卵巢癌的发病率一直很低，且临床诊断的子宫内膜癌预后通常良好，因此实际的生存获益充其量可能也十分有限。迄今为止，关于左炔诺孕酮宫内节育器预防子宫内膜癌的潜在作用，仅有病例报告，尚无队列研究或临床试验数据。

临床上，一个重要的研究问题是：“确诊为林奇综合征相关结直肠癌的女性是否需要针对这一风险进行特殊管理？” 一些结局指标与这一重要问题相关。我们的研究重点关注子宫内膜癌的发病率，结果表明，林奇综合征相关结直肠癌后发生子宫内膜癌的风险较高，但仅诊断出5例卵巢癌。这5例患者中有2例患有林奇综合征，3例未患林奇综合征。遗憾的是，我们目前无法回答筛查或预防性、风险降低的子宫切除术是否能够提高生存率。

由于结肠癌死亡率研究（Colon CFR）的招募对象主要为早发性结直肠癌患者，因此该系列研究中的大多数女性（林奇综合征患者占96%，非林奇综合征患者占62%）在60岁之前被诊断出患有结直肠癌。因此，将这些发现推断至相对年轻时确诊的病例是直接的，但潜在的局限性在于，我们无法将研究结果推断至老年时确诊的病例。

本研究的另一个潜在局限性与结肠癌家族史研究（Colon CFR）的招募过程有关。虽然没有因结直肠癌后发生子宫内膜癌而纳入临床病例的家庭，但一些家庭可能因亲属罹患子宫内膜癌而被纳入研究；因此，在估计与非林奇综合征女性相比的风险增加时，我们对病例纳入类型进行了调整。然而，这种招募策略不太可能导致估计结果出现偏差，因为同时患有结直肠癌和子宫内膜癌的女性符合研究条件的可能性并不高于仅患有结直肠癌的女性，她们接受错配修复（MMR）基因突变检测的可能性也不高于仅患有结直肠癌的女性。所有病例中，只有不到三分之一在确诊结直肠癌后一年内完成了基线访谈，这意味着在确诊后一年内死亡的患者比存活时间更长的患者更难被纳入研究。目前尚不清楚排除这些女性会对子宫内膜癌累积风险的计算产生何种影响。

总之，我们的研究表明，约四分之一被诊断为林奇综合征相关结直肠癌且未行子宫切除术的患者会在10年内发展为子宫内膜癌。鉴于这种风险的严重性，识别这些患者并进行积极管理对于减轻该癌症的负担是合理的。管理方案包括降低风险的预防性全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术，或对绝经前妇女每年进行子宫内膜取样筛查，对绝经后妇女进行经阴道超声检查。

Risk of endometrial cancer for women diagnosed with HNPCC-related colorectal carcinoma - PubMed