为何女性更易患阿尔茨海默病？《科学》研究有了新发现

过往一些研究提示，许多神经系统疾病存在显著的性别偏差。比如男性更容易患自闭症、帕金森病，而女性则更易患阿尔茨海默病（AD）、抑郁症。《细胞》杂志一篇论文就曾指出，雌性小鼠X染色体上编码泛素特异性肽酶11（USP11）的基因更活跃，它与病理性tau蛋白聚集有关，因此更可能导致AD发生。

另外，有研究关注了男性与女性大脑在体积或结构上的宏观差异。例如，某些脑区男性体积略大，另一些脑区则女性体积略大。然而，这种宏观差异究竟源于细胞数量的不同，还是细胞内部基因活动的差异，又是否与疾病风险有关仍然不够清楚。

近期，《科学》杂志一项研究在单细胞分辨率上绘制了人类大脑皮层中基因表达的性别差异图谱，从新的视角为我们揭开了这一谜题。

研究共分析了30名成年捐赠者（男、女各15名）大脑中，6个不同区域的近120万个细胞，涵盖了兴奋性神经元、抑制性神经元以及胶质细胞等多种细胞类型。

他们发现，男女大脑中各类细胞的数量比例并无显著差异。无论是神经元还是胶质细胞，男女之间的占比基本一致。这意味着，宏观上观察到的脑区体积差异，很可能不是由细胞数量决定的，而是源于细胞自身的形态或连接方式的不同。

相较于体积，男女大脑真正的差异藏在了基因表达层面。研究发现，有超过3000个基因在男女大脑中的表达水平存在差异。这些差异并非随机分布，而是呈现出规律性的模式。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

其中，最显著的差异集中在梭状皮层，这是一个与面部识别、视觉处理和社会认知密切相关的脑区。这个区域恰好也是男性体积偏大的脑区之一，且与一些性别偏好的行为相关。考虑到面部识别和社交能力在自闭症谱系障碍中常常受到影响，这一发现为理解男性自闭症风险提供了新的线索。

此外，胶质细胞比神经元对性别更敏感。过往研究常常关注神经元，但这项研究发现，少突胶质细胞和星形胶质细胞表现出最强的性别差异效应。考虑到胶质细胞在多发性硬化等疾病中的关键作用，这可能与女性多发性硬化发病率更高有关。

图片来源：123RF

当然，最显著的差异来自性染色体本身。X和Y染色体上的基因表现出最大的男女表达差异。研究特别关注了一个称作“X染色体失活逃逸”的现象。在女性细胞中，两条X染色体中的一条通常会被关闭，但有些基因能够逃逸这个关闭过程，实现双倍表达。这项研究大幅更新了人类大脑中已知的“逃逸基因”列表。

与此同时，Y染色体上的基因则展现出高度的细胞类型特异性。某些Y染色体基因只在特定的神经元亚型中表达，另一些则只在胶质细胞中活跃。这种精细的表达模式，提示Y染色体对男性大脑的影响远比过去认为的更加复杂和精妙。

图片来源：123RF

另外，研究发现具有性别差异表达的基因，经常出现在性别相关的疾病遗传风险位点周围。具体来说，那些在女性大脑中表达水平更高的基因，它们周围容易出现AD、抑郁症的遗传风险位点；而男性偏向表达的基因，则与自闭症、帕金森病的风险位点紧密关联。

研究者指出，雌性偏向表达的基因启动子区域，富集了雌激素、孕激素以及X染色体编码的转录因子的结合位点。而雄性偏向表达的基因则更多受雄激素调控。这意味着，性染色体和性激素在共同塑造大脑的性别差异。

这项研究不仅为理解男女大脑差异提供了一个高精度的分子图谱，同时也为未来的精准医提供了参考。例如，研究人员可以开发针对性别特异性的疾病生物标志物，或者探索激素治疗对大脑基因表达的影响。

参考资料：

[1] Alex R. DeCasien et al, Sex effects on gene expression across the human cerebral cortex at cell type resolution, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea9063