为什么女性更容易肚子疼？《科学》杂志揭示肠道敏感的秘密机制！

雌激素如何与肠道细菌“联手”放大疼痛信号？一场细胞间的精密对话正在你的腹部上演。

你是否曾好奇，为什么女性更容易遭遇肠易激综合征（IBS）的困扰？为什么腹痛、腹胀这些问题总是在月经周期特定时段加剧？12月18日，《科学》杂志发表的一项突破性研究为我们揭开了这一谜团。

加州大学旧金山分校的研究团队发现，雌激素通过一条意想不到的“旁分泌”路径，巧妙地建立了一个由激素启动、微生物代谢产物触发、神经递质介导的复杂信号放大回路，导致女性肠道高度敏感。

01 疼痛的性别差异：从临床现象到科学谜题

肠易激综合征是一种常见的功能性肠病，全球发病率高达10%-15%。临床数据显示，女性患病率是男性的2到3倍，且症状严重程度随月经周期波动。

科学家们早就注意到这种明显的性别差异，但对其背后的生物学机制一直知之甚少。传统观点猜测，雌激素可能直接作用于神经元，使女性的痛觉感知更加敏感。

为验证这一假说，研究团队设计了精密的实验。他们首先比较了雄性和雌性小鼠肠道粘膜感觉神经纤维对机械刺激的反应。结果显示，雌性小鼠的传入神经发放了极高频率的动作电位，其基线活性显著高于雄性。

当研究人员对雌性小鼠进行卵巢切除术（人为降低雌激素水平）后，它们的神经纤维对机械刺激的反应大幅下降，甚至跌落至与雄性相当的水平。而补充雌激素后，这种高敏感性又得以恢复。

这一发现证实了雌激素在女性肠道高敏感性中的核心作用，但背后的机制却远比想象中复杂。

02 细胞侦探游戏：寻找雌激素的“接收器”

雌激素要发挥作用，必须通过与细胞内的雌激素受体结合。那么，在肠道中，谁是雌激素的“接收器”呢？

研究团队最初将目光投向嗜铬细胞（EC细胞）——这些细胞负责合成肠道内90%以上的5-羟色胺（一种已知的痛觉传导物质），是肠道痛觉信号传递的关键角色。

然而，当研究人员利用原位杂交技术和转基因小鼠模型进行“细胞侦探”工作时，却得到了令人意外的结果：EC细胞几乎不表达雌激素受体α（ERα），即便在雌激素水平波动的发情周期中，EC细胞的基因表达也没有剧烈变化。

真正的“接收器”另有其人——研究人员发现，雌激素受体高度集中在另一类肠内分泌细胞：L细胞上。在远端结肠中，100%表达雌激素受体的细胞都共表达了Pyy（一种肽激素）。

L细胞通常被认为负责调节饱腹感和血糖，这一发现完全颠覆了科学界的传统认知。

03 细胞间的精密对话：一场疼痛信号的“接力赛”

随着L细胞被确认为雌激素的主要“接收器”，研究团队开始揭示一场精妙的细胞间“对话”过程。

当雌激素与L细胞上的受体结合后，L细胞会释放出一种名为PYY（肽YY）的信号分子。但故事到这里并没有结束——PYY并非直接激活痛觉神经，而是作为信使，游走到邻近的EC细胞。

EC细胞表面高表达NPY1受体（PYY的接收器）。当PYY与这些受体结合时，EC细胞内的钙离子浓度迅速升高，触发细胞释放大量5-羟色胺。

为直观展示这一过程，研究人员设计了巧妙的实验：他们向肠道类器官中加入PYY，随即观察到EC细胞爆发出强烈的钙离子荧光信号。而当他们使用NPY1受体阻断剂后，这一信号完全消失。

5-羟色胺作为最终的痛觉信号分子，直接作用于紧邻的粘膜感觉神经末梢，向大脑发送“疼痛”警报，完成从激素到痛觉的完整信号传导。

04 肠道细菌的角色：意想不到的“共谋者”

研究最令人惊讶的发现在于，肠道微生物也参与了这一疼痛放大回路。

当研究人员对经雌激素处理后的L细胞进行RNA测序时，发现一个嗅觉受体基因Olfr78的表达量显著上升。这意味着L细胞装上了更多“天线”，专门用于探测肠道细菌的代谢产物。

Olfr78的配体是乙酸——一种由肠道菌群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸。在正常情况下，乙酸只会引起L细胞的微弱反应；但在雌激素存在下，L细胞对乙酸的敏感度显著增强。

这解释了为什么高FODMAP食物（富含可发酵碳水化合物的食物）容易引发肠易激综合征症状。这些食物被肠道菌群发酵后产生大量乙酸，进而激活敏感性增强的L细胞，启动整个疼痛信号通路。

05 进化视角：为什么女性需要这样的机制？

面对如此精巧却又带来痛苦的生理机制，我们不禁要问：进化为什么保留了这样的特性？

研究人员提出了一个有趣的解释：这套系统可能最初是作为一种保护机制出现的。在女性的关键生殖时期（如怀孕晚期），雌激素水平升高，通过增强肠道对内容物的“监视”能力，帮助母体避免摄入可能有害的食物。

通过上调Olfr78受体，孕妇能够更敏锐地感知肠道内细菌代谢产物的变化，从而调整饮食选择，优化营养吸收，为胎儿创造更好的发育环境。

然而，在现代生活方式下，这套原本的保护机制可能变得“适应不良”。当高压生活、不规律饮食和肠道菌群失调等因素叠加时，这一回路被过度激活，最终导致慢性内脏痛。

06 临床意义：从机制到治疗的新希望

这项研究的发现为肠易激综合征的治疗开辟了新的方向。目前常用的5-HT3受体拮抗剂（如阿洛司琼）虽能缓解症状，但存在明显副作用。

新研究提示，针对NPY1受体的药物可能更精准地阻断疼痛信号通路，同时避免影响5-羟色胺的其他生理功能。此外，针对Olfr78受体的干预措施，或是通过饮食调节减少乙酸的产生，都可能成为有效的治疗策略。

对于患者而言，在雌激素水平升高的时期（如月经特定阶段），避免摄入高FODMAP食物（包括西瓜、柿子、奶制品、洋葱、大蒜等），可能有助减轻症状发作。

研究人员目前正在探索针对这一通路的特异性药物，并研究其他激素（如孕酮）在肠道敏感性中的作用，为数百万受肠易激综合征困扰的女性带来新希望。

这项研究不仅解开了女性肠道高敏感性的谜团，更展示了人体生理系统的精妙复杂性。从激素到细菌，从细胞到神经，这些看似不相关的元素在进化过程中形成了紧密的联系，共同影响着我们的健康体验。

未来的肠道疾病治疗将更加精准和个性化，基于对每个人独特的激素水平、肠道菌群和饮食模式的深入理解，制定针对性的治疗方案。