女性为什么更易患阿尔茨海默病？

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病率在全球范围内持续上升。据统计，AD患者中女性比例约占2/3。这不仅与女性平均寿命较长有关，还有大量研究指出，性激素、基因与脑代谢差异同样不可忽视。

其中，APOE4基因被认为是AD最明确的遗传风险因素之一。研究显示，女性APOE4携带者在55-70岁之间更容易出现认知下降的迹象。

此外，女性在绝经期，雌激素水平会显著下降，并与APOE4的基因效应产生交互作用，导致女性大脑代谢紊乱、神经炎症增加以及关键营养物质流失加速。

为应对这一挑战，研究者们将目光投向了Omega-3多不饱和脂肪酸（尤其是DHA）及其衍生的特异性促消退介质（SPMs）。通过膳食补充或代谢调节干预这一通路，可为延缓女性大脑衰老提供生理支持。

大脑的健康依赖于稳定的脂质代谢和充足的能量供应。对于APOE4携带的女性而言，这两个方面都面临巨大挑战。

1.大脑DHA水平随年龄下降

DHA是大脑中含量最丰富的Omega-3脂肪酸，对神经元膜结构、突触传递及炎症调节均具有重要作用。研究表明，年龄增长会导致脑部DHA水平下降，但这种下降在APOE4携带者中更为明显。

一项针对APOE基因替换小鼠的研究显示[1]，在18个月龄（相当于人类老年）时，APOE4基因型的雌性小鼠大脑皮层中的DHA含量比2个月龄时下降了约10%，且伴随含有DHA的磷脂酰乙醇胺显著减少。

相比之下，同龄的雄性小鼠或APOE3基因型小鼠变化不显著。这表明，APOE4基因与女性性别因素共同加速了脑部关键脂质的消耗。

2.绝经期雌激素水平的降低

雌激素对大脑具有广泛的神经保护作用，包括调节脑部血流、维持线粒体功能，以及调控神经元和胶质细胞的炎症反应。

然而，绝经期带来的雌激素显著降低是女性生理转折点。这使得大脑失去保护，APOE4基因对脂质运输和神经元功能的影响更加突出，导致认知功能和突触可塑性受损。

在一项模拟绝经期APOE4小鼠的实验中，研究观察到雌激素受体（ERβ）的异常升高，以及维持血脑屏障紧密连接的蛋白（Cldn1）表达受损[2]，这可能削弱血脑屏障功能，增加了大脑对外周病理因素的易感性。

3.能量代谢的代偿性紊乱

AD的病理特征之一是脑部葡萄糖代谢的效率下降。为了弥补能量缺口，大脑会试图启动替代性的代谢途径。

在APOE4女性大脑中，研究观察到果糖转运蛋白（Glut-5）的表达异常升高，这提示大脑代谢可能正在从以葡萄糖为主转向利用果糖的途径，这是一种反映代谢稳态失衡的信号[2]。

这种代偿性代谢紊乱，进一步加重了神经元的生理压力。

炎症反应本是机体清除病原体和修复损伤的防御机制。然而，在AD中，这种炎症反应无法及时停止，转为慢性神经炎症，持续损害神经元。

Omega-3脂肪酸，如DHA和EPA，需要在体内经过酶的转化，才能生成具有强大生物活性的信号分子——SPMs，主要包括消退素、保护素和噬消素等。SPMs的作用并非简单地抑制炎症的发生，而是启动主动的生理程序，促进炎症的消退和组织的修复。

1.SPMs对小胶质细胞线粒体功能的增强

大脑中的小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，负责监测环境和吞噬清除异常蛋白（如β-淀粉样蛋白）。在AD病理中，小胶质细胞往往因线粒体功能障碍而陷入慢性炎症状态，导致吞噬功能下降。

研究证实，SPMs能够通过激活AMPK/SIRT1等信号通路，增强小胶质细胞的线粒体功能和氧化磷酸化能力。

这使得小胶质细胞能够从持续释放炎症介质的状态恢复到高效吞噬和清除β-淀粉样蛋白的模式，从而减轻神经炎症并支持组织修复[3]。

SPMs通过激活AMPK/SIRT1信号，在分子层增强细胞能量代谢，同时抑制炎症反应，使细胞从促炎症转向促消退

2.APOE4携带者SPMs生成的潜在缺陷

在APOE4携带者的大脑皮层中，研究发现某些关键的促消退介质，例如17R-消退素D1（17R-RvD1）和保护素D1（PD1），水平低于非携带者。这种内源性SPMs生成或作用的不足，可能导致APOE4携带者在面对神经炎症时无法自我终结炎症，使得病理进程恶化。

基于上述机制，通过膳食补充富含DHA的Omega-3脂肪酸，被视为一种改善女性APOE4相关风险的有效策略。

1.干预时机的阶段性差异

有研究强调，干预时机对于Omega-3补充有效性起决定性作用[4]。AD是一个漫长且分阶段的病理过程，DHA在大脑中的代谢随阶段改变。

早期阶段（认知正常期）：这阶段的APOE4携带者，大脑对DHA的摄取速率实际上更高，这反映了大脑试图代偿性地获取更多的DHA。因此，保证充足的DHA摄入是最佳的预防策略，这能够有效满足大脑的高需求，延缓病理进展。

晚期阶段（临床痴呆期）：当疾病进展到临床痴呆阶段，大脑中的脂质氧化应激水平极高，DHA容易被氧化失活，转化为有害的氧化产物。在此阶段，单纯补充DHA的效率和安全性会大幅降低，可能需要结合强效抗氧化剂或针对DHA代谢酶（如cPLA2）的药物干预。

这一发现警示我们，预防脑衰老需遵循“治未病”的原则，早期干预的价值远大于晚期治疗。

2.分子形式的选择与高效穿越

除了干预时机，Omega-3脂肪酸的分子结构也是影响其生物利用度和效能的关键因素。不同分子结构的DHA在人体内的吸收和穿越血脑屏障的能力存在差异。

常见的形式包括乙酯型、甘油三酯型和磷脂型。磷脂型DHA因其独特的结构优势，近年来引起了研究人员的密切关注。

与传统DHA相比，磷脂DHA的吸收效率更高，这使其能够更有效地进入大脑并被神经元利用，对认知能力、脑功能和脂质代谢的改善具有更强的协同作用[5]。

此外，富含磷脂型DHA的膳食能够促进神经递质乙酰胆碱的释放，有助于恢复胆碱能活性，平衡因衰老引起的海马体退化。

女性APOE4携带者面临的AD高风险，是一个由遗传因素、激素变化和代谢功能障碍共同构成的复杂问题。对于有家族史的女性，建议考虑APOE4基因检测，以评估风险。

从中青年期开始，确保磷脂DHA摄入充足，结合抗氧化饮食，如MIND饮食，可增强效果。尽管DHA补充不能替代临床治疗，但作为一种可能的预防与调节方式，尤其在更年期前后，对于女性维持脑健康具有积极意义。

参考文献：

[1] Martinsen A, Tejera Hernandez N, Vauzour D, et al. Altered SPMs and age-associated decrease in brain DHA in APOE4 female mice: Brain SPMs and DHA, sex, ageing and APOE genotype[J]. The FASEB Journal, 2019, 33(9): 10315-10326.

[2] Pontifex MG, Martinsen A, Saleh RNM, Harden G, Fox C, Muller M, Vauzour D, Minihane A-M. DHA-Enriched Fish Oil Ameliorates Deficits in Cognition Associated with Menopause and the APOE4 Genotype in Rodents. Nutrients. 2022; 14(9):1698. https://doi.org/10.3390/nu14091698

[3] Slayo, M., Rummel, C., Singhaarachchi, P.H. et al. The role of n-3-derived specialised pro-resolving mediators (SPMs) in microglial mitochondrial respiration and inflammation resolution in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 20, 35 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-025-00824-1

[4] Ebright B, Duro MV, Chen K, Louie S, Yassine HN. Effects of APOE4 on omega-3 brain metabolism across the lifespan. Trends Endocrinol Metab. 2024 Aug;35(8):745-757. doi: 10.1016/j.tem.2024.03.003. Epub 2024 Apr 12. PMID: 38609814; PMCID: PMC11321946.

[5] Ferreira I, Rauter AP, Bandarra NM. Marine Sources of DHA-Rich Phospholipids with Anti-Alzheimer Effect. Mar Drugs. 2022 Oct 25;20(11):662. doi: 10.3390/md20110662. PMID: 36354985; PMCID: PMC9695993.