女性比男性更抗痴呆？美国学者：颠覆认知！与这种细胞的改变有关

共同行走在抗衰之路上，男性和女性所面对的衰老挑战其实并不尽相同，在某些方面甚至可以说是天差地别。例如有研究就表明，女性患阿尔兹海默症（AD）的概率是男性的整整两倍 [1-3]。

十几年来，全球各地的科学家们都在尝试弄清楚女性为何如此受AD“青睐”，并提出了诸如雌激素、APOE ε4等假说。而最近，美国西达赛奈医学中心的Helen S. Goodridge教授却在最新发表的论文中给了我们一个意想不到的答案 [4]：

女性大脑中的小胶质细胞竟然会随着衰老的进行发生代谢功能改变，转化为一种更具神经保护功能的亚型，换句话说，女性的大脑理应是比男性更擅长对抗AD的。

这下可不就和之前的发现矛盾了，那到底是过去的科学家们全都走错了方向，还是Goodridge教授自己钻了牛角尖呢？让我们一起往下看。

Goodridge教授的研究发表在了Journal of Neuroinflammation杂志上 [4]

在科学家们这十几乃至几十年来锲而不舍的努力之下，已经有十多种假说被提出 [1-3]，被用于解释性别对阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）发病风险的影响。

其中最为主流的有雌激素假说（更年期后雌激素水平陡降导致大脑神经保护能力下降）、APOE ε4假说（女性更容易受到APOE ε4基因影响，引发AD）、寿命差异假说（女性平均寿命更长，而寿命越长AD发病风险越高）、社会机会假说（女性受教育机会和体力劳动机会更少，缺乏预防AD的优势手段）等 [1-3]。

相比同年龄段男性，更年期女性大脑葡萄糖代谢、淀粉样蛋白β沉积、白质丢失等损害的3D统计参数图，编译自 [3]

Goodridge教授的研究团队则将目光投向了另一侧：小胶质细胞。

在我们的大脑中，小胶质细胞发挥着类似巨噬细胞的作用，能够清除大脑内的有害细胞碎片和凋亡细胞，并修剪功能障碍的突触，从而调节大脑发育，促进神经元网络健康发展 [5]。

图为小胶质细胞正在修建功能障碍的突触，这一功能在生命发育早期尤其重要，绿色是突触，红色是小胶质细胞，图片来源：[6]

在我们出生之前，小胶质细胞就已经在大脑中形成，随后不断保持自我更新，与我们相伴一生 [7, 8]，可谓是我们忠诚的“大脑清洁工”。

然而，即使这任劳任怨一生的清洁工，也难逃被衰老侵袭的命运。

据相关研究报道，小鼠和人类衰老大脑中的小胶质细胞功能发生了明显改变 [9]，衰老大脑中的慢性炎症导致小胶质细胞吞噬细胞碎片的功能出现障碍，本来应该被及时清除的淀粉样β蛋白沉积在大脑中 [10]，而后者恰恰就是AD的主要病理机制。

相比正常衰老的小胶质细胞，AD患者的小胶质细胞功能要更加紊乱，图片编译自 [10]

不仅如此，有些小胶质细胞（促炎性亚群）在衰老过程中还会释放促炎因子和活性氧，进一步引发周围其他单细胞的功能障碍 [11, 12]。

以上两者结合，神仙来了，怕不是也要变成“傻神仙”喽。

那小胶质细胞在衰老过程中是否也存在性别差异呢？

其实，即使在非老年阶段，不同性别的小胶质细胞也存在许多差异 [2, 13-16]。

例如有的学者发现海马中的男性和女性小胶质细胞之间存在多达1109个差异表达基因 [17]，有的学者则发现女性的小胶质细胞在面临外部感染侵袭时激活适应性免疫反应的效率更低 [13, 18]。

从海马提取的雄性和雌性小胶质细胞的基因表达堪称截然不同，图片编译自 [17]

那当处于衰老阶段时，这些小胶质细胞之间的性别差异是否会进一步拉大呢？还是“自古衰老一条路”？这是很多科学家们都十分关心的问题。

对此，Goodridge教授和她的研究团队进行了深入探讨。

通过分析不同性别的（健康）年轻（4个月大）和年老（25个月大）小鼠大脑海马中分离出的小胶质细胞，研究团队发现， 不同年龄、不同性别的四组小鼠基因表达均存在明显差异，其中雌性小胶质细胞在衰老过程中出现的差异表达基因要远多于雄性，换句话说，当走向衰老时，雌性小胶质细胞要比雄性变化更大，可以说是“女老十八变”了。

四组小鼠互相之间的基因表达差异情况

那究竟这些差异都体现在哪些具体的功能层面呢？在下部分中我们将做详细介绍。

mTOR通路激活：自噬抑制

首先映入研究团队眼帘的，是我们的老朋友：mTOR通路（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）。

作为参与细胞生长、增殖、自噬与代谢的关键通路，熟读时光派文章的朋友可能已经猜到了mTOR在小胶质细胞衰老过程中的命运：激活。

研究团队发现，不仅mTOR本身，mTOR相关的一系列通路，包括促进mTOR激活的PI3K/AKT信号传导以及下游信号传导通路（eIF2信号传导和eIF4和p70S6K信号调节）在老年小鼠的小胶质细胞中都要相比年轻细胞更加活跃，且在雌性小鼠中活跃度比雄性小鼠更高。

图注：老年雌性小胶质蛋白的各个mTOR相关通路都比雄性活跃

如此这般，mTOR激活所引发的种种恶果，诸如自噬抑制、细胞生长加快而凋亡抑制、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱等等，就全都得由老年雌性小胶质细胞来“加倍”体验了。

HIF1α通路激活：代谢重编程，糖酵解增加

除mTOR外，HIF1α通路（缺氧诱导因子1α）也被发现在雌性老年小胶质细胞中更活跃。

HIF1α通路在调控细胞应对低氧环境、促进代谢重编程等方面发挥着重要作用。实验结果表明，受到HIF1α通路诱导，大多数与糖酵解有关的酶在衰老的雌性小胶质细胞中都显著增加了。与之相对应的，雌性小胶质细胞衰老过程中的基础和补偿性糖酵解都被观察到显著增加，而雄性则不显著。

研究团队观察到，相比老年雄性小胶质细胞，老年雌性小胶质细胞的基础和补偿性糖酵解更高

事实上，衰老的大脑组织中本身存在的各种损伤也会促使着小胶质细胞发生代谢重编程。有研究就表明，为了响应这些炎症、氧化损伤，小胶质细胞会从原本依赖氧化磷酸化的有氧代谢模式转向依赖糖酵解的无氧代谢模式，从而快速提供能量，产生炎性因子、活性氧等物质，促进免疫应答 [19-22]。然而大量产生的炎性因子和活性氧又会加剧细胞损伤，如此恶性循环，如抱薪救火。

如此看来，似乎衰老的雌性小胶质细胞就是要比雄性的差了不少，甚至可以说是一无是处？难道这就是女性的所谓“进化劣势”吗？

事实证明，衰老的雌性小胶质细胞绝非一无是处。研究团队发现，老年的小胶质细胞相比年轻组具备更强的吞噬能力，而雌性则要比雄性更强。

这种吞噬性更强的小胶质细胞常常在健康衰老和神经退行性疾病机体中被发现，被称为具备神经保护性的疾病相关小胶质细胞（DAM）亚群 [18, 23, 24]。而HIF1α通路的调控基因Hif1a恰恰就是DAM的标志性基因。

图注：普通小胶质细胞向DAM的转化可分为两个阶段，第二阶段和TERM2通道相关，图片来源：[18]

上文中我们也提到过，HIF1α通路已经被发现在衰老的雌性小胶质细胞中显著激活，这不由让研究团队开始猜想：雌性小胶质细胞之所以会在衰老过程中出现如此之大的改变，是否就是因为它们中的更多部分转化成了DAM亚群呢？

对四组小鼠（年轻雄性、年轻雌性、衰老雄性、衰老雌性）海马中提取的小胶质细胞的批量基因测序数据验证了研究团队的猜想。

在衰老的过程中，这些普通的小胶质细胞的基因逐步向DAM亚群转变，其中用于区分神经保护性的DAM亚群和其他小胶质细胞的基因明显上调 [20, 23]，并且雌性中的变化也确实比雄性更强。

图注：可观察到在老年雌性小胶质细胞中比雄性对照组更强的“DAM保守”基因（可用于区分神经保护性DAM亚群和其他小胶质细胞）的上调。

而DAM亚群的基因测序数据则显示，糖酵解基因在DAM亚群中的表达远比其他小胶质细胞更高。两相验证，我们自然可以得出结论：雌性小胶质细胞已经（至少部分）转化为了具备更强吞噬能力的亚群，且转化率要高于同年龄段的雄性。

通过进一步分析，研究团队有了更有趣的发现，雌性胶质细胞吞噬能力的增强和一类叫做补体（能够附着在需要清除的物质表面，使其更容易被识别和吞噬，如C3a蛋白）的物质产生增加和活性增强有关，它们能够激活mTOR和HIF1α通路 [25, 26]，并抑制氧化磷酸化和电子链传递 [27]，最终达到增强糖酵解的目的。

而在另一方面，糖酵解可以在短时间内迅速提供大量能量，以促进小胶质细胞的吞噬作用 [28-30]，如此这般，糖酵解—吞噬作用这两条线总算是搭上了：一切灾祸的源头，竟然只是为了让机体尽快吞噬清除有毒有害物质。

实际上，此前就有研究报道称，DAM亚群能够借助其强化的吞噬能力吞噬大脑内的淀粉样β蛋白 [23]，并阻止不溶性tau聚集物（引发AD的毒性蛋白）的积累 [24]，延缓AD的发生和进展。

图注：上下两图分别为低和高浓度淀粉样蛋白β斑块的小鼠脑区域的图像，其中白色为蛋白斑块，红色为小胶质蛋白，可以观察到大量小胶质蛋白出现在蛋白斑块周围，图片来源：[23]

这就十分有趣了，先前我们都认为，雌性小胶质细胞的这种衰老改变百害而无一益，现在转头来看，却反而有着预防和改善AD的功效，

那按理说，女性的AD发病率应该是远低于男性的，毕竟多了一层防护手段嘛，为什么又会出现如今这样相反的局面呢？

比较遗憾的是，研究团队并没有在论文中就这一问题展开讨论，因此我们也无从得知他们对于这一问题的看法。

据派派个人猜测，这可能还是和HIF1α和mTOR通路的过度激活有关，正所谓“过犹不及”，这两大通路的开启原本是为了应对组织损伤，但持续激活却导致了更多的炎症和氧化损伤——事情发展到这种地步，不管吞噬能力如何强化，也都只是杯水车薪了。

2022年发表的一篇研究报告通过增加小胶质细胞的mTOR激活，增强了AD小鼠的淀粉样β蛋白斑块的清除 [31]

TIMEPIE点评

长期以来，女性更容易罹患AD的认知都一直根植于几乎所有人的心中，为了解释这一现象，无数科学家努力十几甚至数十年，尝试了各种办法证明各自的猜想——甚至是提出类似寿命越长，风险越高这样的强行解释。

而Goodridge教授研究团队的这篇论文却提出了一项堪称颠覆性的发现：原来，女性本身要比男性拥有更强的AD保护系统，而目前看来，这套系统的功能似乎还处在一个被其他有害作用覆盖的阶段。

这也为我们提供了一条新的研究思路，倘若我们在维持小胶质细胞向DAM亚群转变的前提下，削减其他有害作用，例如适量补充雌激素、或者清除多余的炎性物质和氧自由基，是否就可以一举两得呢？

—— TIMEPIE ——

我们不是必须随着时间流逝而变老”，这里是专注“长寿科技”科普的TIMEPIE，为您带来最前沿、最热门的抗衰资讯。全国☝️个“长寿极客联盟”集结号角吹响，定期线下沙龙、抗衰主题实践（冥想、轻断食）、环球抗衰之旅（健康长寿中心、衰老研究所）等待解锁！来小窗和派派探讨更多抗衰内容~

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