韩国全国研究：40岁及以上女性的生殖变化与卵巢癌风险

40岁及以上女性的生殖变化与卵巢癌风险

重要性：

生殖因素与卵巢癌风险相关，但其影响可能因绝经状态和出生队列而异。

目的：

探讨生殖因素与卵巢癌风险之间的关联，并按绝经状态和出生队列进行分层。

设计、地点和参与者：

这项基于全国人口的队列研究的数据来源于韩国国民健康保险服务（NHIS），这是一个覆盖韩国97%人口的单一支付方医疗体系。研究纳入了2009年接受NHIS健康筛查且年龄在40岁及以上的女性，这些女性拥有生殖、临床和其他相关数据。研究随访至卵巢癌确诊、死亡或2022年12月31日。数据分析于2025年3月进行。

暴露因素：

初潮年龄、生育次数、母乳喂养持续时间、口服避孕药使用情况、绝经年龄、总生育期以及激素替代疗法使用情况。

主要结果和测量指标：

通过美国国家健康保险计划（NHIS）索赔数据，识别出符合国际疾病与相关健康问题统计分类第十版（ICD-10）代码 C56、C57 和 C48 的新发卵巢癌病例，并通过罕见/难治性疾病登记处（代码 V193）进行确认。采用 Cox 比例风险回归模型估计风险比（HR）和 95% 置信区间（CI）。

结果：

最终纳入分析的队列共包含2,285,774名女性（932,637名[40.8%]为绝经前女性，1,353,137名[59.2%]为绝经后女性；平均[标准差]年龄为54.9[10.85]岁）。平均（标准差）随访时间为10.7（2.99）年，随访期间共发现10,729例卵巢癌病例。初潮年龄早（≤12岁 vs >16岁）与绝经前女性（HR，1.37；95% CI，1.16-1.61）和绝经后女性（HR，1.24；95% CI，1.00-1.54）卵巢癌风险升高相关。生育2次或以上与两组人群的较低风险相关（HR分别为0.68 [95% CI, 0.58-0.79]和0.71 [95% CI, 0.60-0.85]）。母乳喂养12个月或更长时间以及口服避孕药使用1年或更长时间与绝经前女性的较低风险相关，但与绝经后女性的风险无关（HR分别为0.86 [95% CI, 0.77-0.96]和0.75 [95% CI, 0.61-0.93]）。在绝经后女性中，绝经年龄较晚（≥55岁；HR，1.36 [95% CI，1.11-1.66]）、生育期较长（≥40年；HR，1.21 [95% CI，1.09-1.34]）以及使用激素替代疗法2至5年（HR，1.20 [95% CI，1.07-1.34]）均与较高的风险相关。在20世纪60年代出生的队列中，生育次数相关的风险降低作用减弱（HR，1.07；95% CI，0.52-2.19；交互作用P值=0.36）。

结论与意义：

这项队列研究发现，生殖因素与卵巢癌风险相关，且不同绝经状态和出生队列的人群存在不同的关联模式。这些发现凸显了在老龄化、低生育力人群中制定个性化预防策略的必要性。

介绍

卵巢癌仍然是全球最致命的妇科恶性肿瘤之一，尽管许多高收入国家的发病率有所下降，但东亚一些国家的发病率仍在持续上升。生殖因素——包括初潮年龄、生育次数、母乳喂养持续时间、口服避孕药（OC）使用情况、绝经年龄、总生育年限以及激素替代疗法（HRT）使用情况——一直与卵巢癌风险相关，其机制涉及排卵活动、激素暴露和炎症相关通路。荟萃分析报告显示，初潮年龄越早，每年患卵巢癌的风险增加5%至8%；每多生育一次，风险降低20%至30%。然而，大多数证据来自西方人群，这些人群历来生育率较高，口服避孕药的使用率也较高。

新兴的人口统计学和流行病学数据表明，这些关联可能在不同世代或更年期阶段并不一致。在低生育率地区，生育力下降和生育年龄推迟可能会增加终生排卵负担，而母乳喂养方式的改变和口服避孕药的可及性可能会改变不同队列的暴露分布。生态学数据表明，生育力下降与卵巢癌发病率增加之间存在30至40年的滞后，这引发了人们的疑问：在年长、高生育率队列中观察到的保护性关联是否在生育率显著较低的年轻世代中仍然存在。此外，生命早期发生的生殖因素（例如，初潮、妊娠、母乳喂养持续时间和口服避孕药的使用）可能在绝经前对癌症风险起着更大的作用，而累积暴露（例如，生育期和激素替代疗法）可能在绝经后更为相关。

韩国为研究这些模式提供了一个独特的背景，其生育率下降速度在全球范围内位居前列——总和生育率从20世纪70年代初的4.0以上降至2022年的0.72——与此同时，卵巢癌的发病率也在上升。此前针对亚洲人群的研究表明，在年轻的低生育率人群中，生育次数与卵巢癌发病率之间的负相关性可能较弱，但相关证据仍然有限且不一致。据我们所知，目前尚无大规模研究全面评估同一人群中，生殖因素与卵巢癌发病率之间的关联是否会因绝经状态和出生队列的不同而有所差异。

我们假设，传统上与卵巢癌风险相关的生殖因素可能在绝经状态和出生队列中呈现出不同的模式。在本研究中，我们利用一个包含韩国女性的全国性队列，该队列拥有详细的生育史和超过十年的随访数据，旨在评估生殖因素与卵巢癌风险之间的关联，以阐明代际差异，并为正在经历快速人口转型的老龄化人口制定有针对性的预防策略。

讨论

这项在韩国开展的全国性队列研究纳入了2,285,774名女性，是迄今为止规模最大的单国研究之一。研究提供了强有力的证据，表明在世界生育率快速转变的背景下，既往与卵巢癌风险相关的生殖因素会因绝经状态和出生队列的不同而表现出显著的异质性。初潮年龄早、绝经年龄晚、生育期长以及激素替代疗法（HRT）的使用与较高的卵巢癌风险相关，而生育次数多、母乳喂养时间长以及口服避孕药（OC）的使用则与较低的卵巢癌风险相关。这些发现与已知的激素和排卵机制相符，并通过证明这些关联的强度和方向会因出生队列的不同而有所差异，从而扩展了先前的研究证据。

按更年期状态和出生队列划分的差异

初潮年龄早与绝经前和绝经后女性卵巢癌风险升高相关，这与终生激素暴露时间延长相一致。生育次数与两组人群卵巢癌风险降低相关，这与大型汇总队列和国际队列研究的结果一致。相反，母乳喂养12个月或更长时间以及口服避孕药使用1年或更长时间均仅与绝经前女性卵巢癌风险降低相关；在绝经后女性中未观察到显著相关性。这种差异可能反映了更近期的激素暴露；更短的诊断潜伏期 ；以及，特别是对于口服避孕药而言，不同世代在用药时间、制剂、累积用药时长以及老年亚洲人群终生激素暴露量方面的差异。在绝经后女性中，绝经较晚、生育期较长以及激素替代疗法（尤其是使用2-5年）均与较高的风险相关，这与排卵和雌激素暴露时间延长相一致。总体而言，这些发现强化了终生排卵和激素暴露在卵巢癌病因学因素中的作用，风险模式因绝经状态和暴露时间而异。

在较早的绝经后队列（1930年代至1950年代）中，生育次数与降低风险的关联性更为显著，而在1960年代的队列中则未观察到这种显著关联。这一模式与韩国生育率的快速下降以及其他低生育率国家的类似情况相符。在高生育率世代中，生育2次或以上通常意味着生育4次或以上，与未生育女性相比，暴露差异显著。而在较新的低生育率队列中，同样的生育次数类别大多代表生育2至3次，尽管这些世代的终生排卵周期数较多，但暴露梯度缩小，关联性强度也随之降低。年龄、时期和队列分析以及全球负担分析均报告了东亚和欧洲类似的世代转变。本研究从正在经历全球最快速生育率转变之一的人群中提供了大规模的个体层面证据，补充了先前主要基于西方队列的研究联盟的研究。

生育率下降的影响

韩国的生态模式：过去几十年总和生育率急剧下降，卵巢癌发病率却以大约 30 至 40 年的滞后时间上升——这一模式与日本、南欧和北欧国家之前的研究结果一致。在本研究中，较高的生育次数与较低的风险比（HR ）相关，这主要体现在早期高生育率人群中；而在近期低生育率人群中，这种关联减弱或消失。随着全国生育率的持续下降，未来几代人可能无法像老一代人群那样，通过生育次数来降低卵巢癌风险。虽然生态模式并不能确定个体层面的因果关系，但它们表明人口结构的变化可能会随着时间的推移改变人群卵巢癌风险的分布。在老龄化、低生育率的社会中，持续监测生育模式和卵巢癌发病率是必要的。由于目前尚无有效的基于人群的卵巢癌筛查方法，因此，持续改进风险评估、加深对生殖和激素模式的理解，以及为高危女性实施降低风险的策略，仍然是至关重要的公共卫生优先事项。

优势与局限性

本研究具有多项优势。其庞大的样本量以及与国家癌症登记处和罕见病项目的关联，使得病例的识别接近完整。国家健康访问调查（NHIS）提供的标准化、全人群生殖健康检查数据，使得对生命历程中的生殖因素进行详细评估成为可能。此外，世代分层和交互作用检验揭示了在较小队列中无法检测到的时间变化。使用经过验证的行政和筛查数据，以及成熟的分析方法（包括Cox比例风险回归模型和Schoenfeld残差诊断），增强了研究的内部有效性。NHIS的基础设施已支持开展多项大规模流行病学调查，这也提高了研究结果在其他全民健康覆盖地区的适用性。

本研究的局限性包括：自我报告的生殖变量易受回忆偏差的影响（尤其是在老年女性中）；缺乏组织学亚型数据；缺乏关键混杂因素（输卵管结扎、家族史和BRCA1/2状态）；老年队列中口服避孕药暴露量较低且事件发生率较低；可选问卷项目导致数据缺失，可能存在选择偏倚；以及观察性研究固有的无法建立因果关系或完全排除残余混杂因素的局限性。尽管存在这些局限性，但本队列中观察到的总体模式与既往生物学研究和来自不同人群的汇总队列研究的结果在方向上一致。

结论

在这项队列研究中，初潮年龄早、绝经年龄晚和生育期长与卵巢癌风险升高相关，而生育次数与绝经前和绝经后人群的卵巢癌风险降低相关。母乳喂养时间和口服避孕药的使用仅与绝经前女性的卵巢癌风险降低相关。在韩国生育率快速下降的背景下，生育次数降低卵巢癌风险的关联在20世纪60年代出生的队列中有所减弱。这些发现凸显了不同绝经状态和出生队列人群的生殖风险模式存在显著差异，这对低生育率老龄化人群的风险分层具有重要意义。未来需要开展纳入组织学亚型、遗传因素和详细暴露史的进一步研究。

Reproductive Shifts and Ovarian Cancer Risk in Women Aged 40 Years or Older - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube