预防阿尔茨海默病的新思路？研究发现：高剂量流感疫苗可降低风险，女性尤其受益

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同是流感疫苗，效果大不同：高剂量型流感疫苗被证实降低AD风险，女性获益更持久。

撰文丨医学界报道组

阿尔茨海默病（AD）是老年人群高发的神经退行性疾病，目前缺乏有效的针对性预防手段，而疫苗接种作为可及性高、成本低的预防方式，其与AD发病风险的关联一直是临床研究的热点方向。近期，Neurology发表了一篇题为“Risk of Alzheimer Dementia After High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccination”的研究[1]，结果表明，高剂量灭活流感疫苗（H-IIV）显著降低AD风险，女性获益更为显著。该研究首次开展了H-IIV与标准剂量灭活流感疫苗（S-IIV）对65岁以上人群AD发病风险的对比分析，为老年AD的疫苗预防策略提供了全新的临床循证证据，也为临床疫苗选择提供了重要参考。

图：研究截图

一

大样本回顾性队列设计，

多手段规避研究偏倚

该研究分析了2014-2019年IQVIA PharMetrics Plus学术数据库中的相关数据，核心研究目标为对比H-IIV与S-IIV接种后，65岁以上人群的AD发病风险差异。

研究纳入的受试者均为≥65岁、拥有≥2年连续医疗和药物保险记录，且无认知障碍相关诊断及用药史的人群，最终高剂量组纳入120775名受试者，（共185183次人-随访区间，平均年龄74.4岁，标准差5.5；女性占比57.3%）；标准剂量组纳入44022名受试者，（共53918次人-随访区间，平均年龄73.0岁，标准差6.1；女性占比56.4%）。受试者在疫苗接种后最长随访3年，以国际疾病分类编码结合AD对症治疗药物（胆碱酯酶抑制剂、美金刚）的处方记录为依据，定义新发AD病例。

二

H-IIV显著降低AD风险，

性别差异成关键特征

本研究表明，H-IIV能够有效降低65岁以上老年人的AD发病风险，且保护作用在时间与性别上存在明显差异，规律持续接种还能延长保护时长。

整体人群中，接种H-IIV后1-25个月的AD发病风险显著低于S-IIV组，符合方案分析中25个月时需治疗人数（NNT）达最小值185.2，即每为185.2名该年龄段老人接种H-IIV，可减少1例AD发病；意向性治疗分析中保护效应可持续至28个月，此时NNT为270.3。

性别分层分析显示，女性是H-IIV保护效应的核心获益人群，符合方案分析中保护效应在接种后1-13个月显著，13个月时NNT最小值为416.7，意向性治疗分析中还可延长至17个月，且效应稳健性更高；而男性获益有限，符合方案分析中无显著AD风险降低，仅意向性治疗分析的17-24个月有显著效果，24个月时NNT最小值为232.6，效应持续时间远短于女性。

图： H-IIV接种与S-IIV接种后AD的累计发病率

此外，3年内持续季节性接种H-IIV的人群，保护效应可持续至27个月，NNT为294.1，提示重复接种是维持AD风险保护效应的重要方式。研究还发现，流感佐剂疫苗仅在意向性治疗分析的22-35个月显示出AD风险降低效果，35个月时NNT为62.1；同时也验证了既往结论，即接种流感疫苗者的AD发病风险显著低于未接种者，NNT为137.0，进一步证实流感疫苗在AD预防中的潜在价值。

三

敏感性分析佐证结果可靠，

明确局限与临床启示

为验证核心结果，研究开展8项敏感性分析，从结局定义、随访时长、入组标准、混杂因素等维度验证，均支持H-IIV的AD风险保护效应，也进一步明确了相关影响因素。严格定义AD诊断标准后，H-IIV组仍在29-35个月显示显著保护效应，35个月时NNT为79.4，排除非特异性痴呆编码后无显著差异，或与医保数据中AD编码漏报率高相关；调整入组和随访标准、设置1个月随访滞后期后，仍能观察到显著保护效应，且提示疫苗真实保护效应多在接种后8个月显现；混杂因素验证中，降脂药高依从性人群无显著差异系样本量减少所致，阴性对照分析则排除了残余混杂因素的干扰，同时女性的保护效应对各类分析调整均更稳健。

该研究虽为大样本分析，但其局限性也需临床关注。随访最长3年，远短于AD数十年的临床前和前驱期，无法评估长期保护效应；数据库缺乏社会人口学、生活方式、AD生物标志物及死亡率数据，难以分析保护机制和排除竞争风险；研究数据来自美国商业医保数据库，65岁以上人群仅占5%且以医保补充计划人群为主，结果外推性有限；医保数据中轻度认知障碍诊断存在漏报、分类错误，相关分析结果需谨慎解读。

从临床和公共卫生角度来看，该研究为临床实践提供重要指导。65岁以上老年人群，尤其是女性，可优先接种H-IIV，既降低流感相关风险，又能获得AD风险降低的额外获益；重复接种可维持保护效应，支持该年龄段人群每年规律接种H-IIV。

从研究方向来看，H-IIV的保护效应或与抗流感感染、诱导训练免疫、改善老年炎症衰老相关，后续需开展前瞻性研究明确机制；同时还需开展多中心、前瞻性研究，纳入多维度数据，进一步验证疫苗的AD预防效应，探索其对轻度认知障碍向AD进展的影响。

参考文献：

[1]Bukhbinder AS,Ling Y,Jhin L,et al.Risk of Alzheimer Dementia After High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccination[J].Neurology,2026,106:e214782.

本文首发：医学界神经病学频道

责任编辑：老豆芽

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