试管如何影响女性子代生育力？45万人追踪20年，顶刊答案让人意外

我知道，我写过不少关于试管宝宝长期健康的文章，每次发出去，后台总有姐妹留言说看得心里发紧，甚至有点不敢再看。

说实话，每次整理这些数据，我心里也像压了块石头，但作为一名一直陪着大家走过这段路的人，我始终觉得，有些担心，哪怕沉重，也比蒙着眼睛假装不存在要好。

防患于未然，永远比事后补救更加温柔。

所以，今天我还是想把这篇最新的研究放到你面前，它来自生殖医学的顶级期刊《Fertility and Sterility》。

研究者们没有只盯着当下的成功率，而是把目光投向了更远的地方——

他们动用了挪威全国登记系统，追踪了近45万名从1991年到2006年出生的女孩，最长随访时间跨度接近20年。

他们想回答那个我们心里都有，但却很少有人敢大声问的问题：通过辅助生殖生下的女孩，会不会在女儿成年后出现影响生育疾病的风险增加？比如内异症、或腺肌病？

今天的答案或许让您心头一紧，但请相信，看清它，是为了更好地保护她。

内异症影响10%的育龄女性，大约占不孕女性的一半（人群庞大），在辅助生殖技术问世之前，人类的不孕症是无法遗传的。

有了试管婴儿，很多严重内异症的不孕女性得以生育，那么她们那份内异症体质的基因自然也就传下去了。

早期一项研究估计，若母亲患有子宫内膜异位症，其女儿患病风险会增加7倍，但后期的研究则将该病遗传率估算为50%，即便这样也非常高。

研究者认为除了遗传因素，体外受精还可能通过其他机制增加女性子代罹患子宫内膜异位症和子宫腺肌病的风险。

比如，试管婴儿在卵子发育及胚胎着床期间所处的高雌激素环境，可能会影响卵子和胚胎的早期发育。

另外，经过试管出生的儿童其表观遗传特征与自然受孕儿童也不同，而表观遗传机制已被认为是子宫内膜异位症病因学的一部分。

最后，试管婴儿中更常见的宫内暴露因素，比如低出生体重和双胞胎，而低出生体重就被认为跟将来的内异症有关联。

这可能是宫内环境营养不良信号影响了女性子代生殖器官发育方向。

所以，这项研究的作者想用真实数据验证，借助辅助生殖技术出生的女儿，长大后会不会因为基因和辅助生殖特殊孕育环境的双重作用，比普通女孩更容易得可能影响生育力的疾病——子宫内膜异位症和子宫腺肌病。

为了得出可靠的结论，研究者动用了两套数据，相当于双保险。

他们调取了挪威全国的登记系统，锁定了44万多名在1991年到2006年之间出生的女孩，这样统计结果才稳。

除了上面的全民数据，他们还用了一个更精细的挪威母婴队列，这里面有大约3.9万名女孩。

这部分数据的特别之处在于，当年她们的妈妈怀孕时填了超级详细的问卷（比如是否抽烟、学历多高、备孕多久怀上的），这能给科学家提供更丰富的背景信息。

研究者对大队列追踪的中位数时间是8年，最低追踪了4年，最高追踪了12年以上，小队列人均追踪了3年。

研究者把是否通过试管把女孩们分为试管婴儿组和非试管婴儿组，为了更精细，他们还想把试管婴儿组细分为常规试管组和单精子注射组。

为什么这么拆分呢？研究者考虑，如果只是常规试管婴儿组女孩生病多，那么可能是因为遗传了妈妈的不孕体质。

如果做常规试管和单精子注射的女孩都生病多，那可能真的是试管婴儿这个技术本身造成的。

怎么去判断女孩生病了呢？研究者主要盯着两种信号，挪威是全民医保，只要女孩去医院，医生在病历系统里敲下了子宫内膜异位症或子宫腺肌病，就算确诊。

很多年轻女孩还没去做手术确诊，但可能已经去看过全科医生，抱怨痛经、月经量大到吓人，或者性生活疼痛，这些抱怨也会被记录下来，作为相关症状纳入统计。

通过这些统计，研究者试图回答：是妈妈的不孕基因传给了女儿，还是当年试管悄悄改变了女儿未来的健康轨迹。

我们来看发病人数，这里的核心指标是每10000人·年，意思就是10000个女孩盯了一整年。

从这个表我们可以看出，内异症确诊率看似很低。

但，这恰恰印证了文中反复提醒的事实——内异症极度容易漏诊.

十几二十岁的女孩，痛经去看全科医生多半被一句正常现象打发，真正走到去做腹腔镜确诊的极少。

所以，这个11/万不是真实的得病比例，而是被医疗系统正式盖章的比例。

MoBa队列的痛经和月经过多数字反而比大队列登记库高，这是因为MoBa的症状数据来源于妈妈填问卷结合全科医生登记，捕捉面更广。

性生活疼痛在大型登记库出现频率更高（23vs10），可能因为登记库追的时间长得多，年纪稍大的女孩才开始有规律性活动，从而暴露这个问题。

那么，试管女孩真的更容易得内异症吗？

研究者做了一个回归模型，把妈妈年龄、产次、是否有内异症病史等干扰因素拉平之后，计算出了风险比。

结果以自然怀孕出生的女孩作为参照组，如上图：试管女孩的风险比是1.49，也就是说，试管女孩的正式确诊风险比自然受孕女孩高了将近一半（49%）。

置信区间是1.14-1.94，整个区间不包含1.0，说明这个差距不太可能是巧合，统计上是显著的。

看到这个风险比，请大家也别先慌了，我们需要冷静去看。

首先，这个队列试管女孩内异基数极小，总共35例，自然组344例，绝对数量少。

这说明内异症在青少年期本来就很罕见，所谓的高了近一半也是在极低基数上的相对增幅。

从症状上来看，痛经比例高出11%（1.02-1.21），下限1.02仅仅勉强跨过显著线。

我们可以理解为，试管出生的女孩确实更容易痛经。

但痛经太普遍了，所以这11%的增量可能掺杂了更多非特异性因素（比如妈妈更焦虑，更愿意带孩子就医，从而被记录得更多）。

试管女孩性生活疼痛比例高出36%（1.12-1.65）；月经过多比例高出31%（1.14-1.51）。

这两个症状信号更强、更显著，更像是真有生物学差异。

因为很多女孩还没成年，所以从得病人数上（必须医生确诊）看绝对数量不多，但从症状上看试管女孩症状非常典型.

这是为什么呢？是试管技术本身的问题，还是妈妈自身的锅呢？

①

研究者仔细分析了亚组，从常规试管组来看，内异症腺肌病风险明显升高；

从单精子注射组来看，风险也高，但样本更少，置信区间很宽，没办法得出明确的结论。

从痛经、性生活疼痛和月经过多症状来看，在常规试管组和单精子注射组之间没有明显差异。

作者认为，如果只有常规试管组高，而单精子注射组不高，说明妈妈的遗传是主要原因，而不是试管技术本身；

但现在两个组趋势都差不多，尤其是症状层面没有区别，所以研究者认为不能完全排除是试管程序本身的某些环节，比如激素、体外培养环境等因素的影响。

但是研究者也不能完全排除母体不孕背景的混淆，所以从这里看，结论处于一种灰色地带中，从这个数据看不出确切结论。

②

研究者又看了一个亚组，这个亚组的妈妈曾经做过试管怀过别的孩子，但女孩这胎是自然怀孕的。

结果发现，这组自然受孕女孩，跟妈妈从来没有不孕史的自然怀孕出生的女孩相比，内异症和相关症状的风险没有差异（下图）。

这说明，妈妈是不是不孕体质貌似和孩子是否生病关系不大，从这组数据看部分风险指向了试管这个过程本身。

③

研究者又去拆分了一个亚组，只看妈妈自己完全没有内异症登记记录得亚组时，试管女孩风险升高仍然成立。

但一旦把妈妈已知又内异症的那一小撮人单独拿出来，置信区间就宽到重叠了（因为人数太少了），交互检验也不显著。

也就是说，大部分试管出生的女孩风险升高，发生在妈妈没有明确诊断内异症的背景里。

这意味着要么妈妈的轻微内异症压根没被发现，要么真的有一块风险来自试管技术本身。

但是，目前数据精度不够把这两件事彻底撕开。

首先，试管出生的女孩在她二十岁出头之前，被正式诊断为内异症/腺肌病的概率比自然女孩高约49%（HR=1.49），相关疼痛症状也系统性偏高。

但这个绝对值仍然很低，几十万个女孩里，试管组确诊35例，自然组344例，这不是试管必然致病，而是相对风险在统计学上敲响了警钟。

其次，数据既不能完全归因于遗传，也不能板上钉钉地完全归结于试管技术，两者纠缠在一起。

最诚实的结论是，至少有一部分信号似乎跟着试管过程走，但具体是哪个环节（超生理雌激素？体外培养？胚胎操作？冻融技术？），这篇文章还没办法给出答案。

这个研究给临床的意义不是别做试管，而是提醒试管出生的女孩长大后如果痛经异常，或者出现性生活疼痛，别再用年轻正常现象当做理由。

该查的要查，因为她们可能确实在一个轻度升高的风险带上。

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写到这里，我想起以前相关文章后台一位姐妹的留言，她说，我当年拼了命要把她生下来，现在看到这些研究，心里像堵了块石头，生怕是我把她带进了这个坑里。

亲爱的，如果你也有过这样的瞬间，请一定记住：这不是你的错，更不是试管婴儿害了孩子。

这项研究最珍贵的地方，不在于那串吓人的49%，而在于它给了我们一份提前预警。

以前，我们面对痛经，只会说多喝热水，面对少女疼痛，医生也常归咎于青春期不稳定。

但今天，因为有了这45万人的数据，我们有底气把试管出生的女孩放进一个需要多一点关注的名单里。

防患于未然，不是为了证明当年的选择对错，而是为了在问题露头的第一时间，我们就已经在她身边，稳稳地接住了她。

这就是我们作为妈妈，能给她最好的保护！

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