辅助生殖技术与女性心血管风险：血栓事件为主要驱动因素

辅助生殖技术（ART）在全球的应用日益广泛，为众多不孕家庭带来希望，但该技术对女性长期健康的潜在影响仍需深入探索。既往研究已发现ART相关妊娠中妊娠期高血压、早产等并发症风险升高，而这些并发症与心血管疾病（CVD）密切相关。挪威一项基于全国登记数据的大规模队列研究，聚焦ART周期数及周期类型与女性高血压、CVD风险的关联，随访中位时间达12年，纳入超160万名女性。研究结果揭示了ART与CVD风险的重要关联，尤其凸显了血栓相关事件的风险升高及程序化冷冻周期的特殊风险，为ART治疗后女性的长期健康管理提供了关键循证依据，提示临床需加强对ART女性的心血管健康监测。

研究结果

1.

ART与心血管疾病及高血压的关联：

与未接受ART的女性相比，每增加1个ART周期，女性CVD风险小幅升高，且该风险主要由肺栓塞和深静脉血栓驱动；而高血压风险无明显升高。

2.

ART次数的影响：

在接受ART的女性中，1~3次的CVD风险相近，而4次及以上者风险显著（HR=1.34，95% CI：0.99～1.81），但未观察到明确的剂量-反应关系。

3.

程序化冷冻周期的特殊风险：

程序化冷冻周期※与CVD风险的关联更为强烈，且存在明显剂量-反应关系。

主要发现及解读

本项基于人群的研究发现，与未接受ART的女性相比，接受ART的女性CVD风险小幅升高，这一结果主要反映为深静脉血栓和肺栓塞风险的增加，而慢性高血压风险无明显升高。在接受ART的女性中，1~3次者CVD风险相似，4次及以上者风险显著升高。特别值得关注的是，程序化冷冻周期暴露与CVD风险增加的关联更为显著，且随着周期数增加风险呈上升趋势。本研究的一个新发现是，ART周期后500天内女性CVD风险尤为突出。

另有研究发现，ART者的主要不良心血管事件、冠心病、卒中、静脉血栓栓塞或高血压风险无显著升高，且ART与心力衰竭风险降低相关。但该研究的编者指出，该荟萃分析随访时间有限，仅纳入ART后分娩的女性，且缺乏关于女性所接受ART周期的详细信息。此外，很难将潜在不孕因素与ART治疗本身的风险区分开来。一项纳入挪威、瑞典、丹麦和芬兰数据的研究，比较了ART助孕分娩与自然受孕分娩女性的CVD风险（总样本量2 496 441名女性，其中97 474名使用ART），未发现ART与缺血性心脏病、脑血管疾病、卒中、心肌病、心力衰竭、肺栓塞或深静脉血栓风险增加相关。而本研究进一步探索了剂量-反应关系，纳入了所有接受ART的女性，而非仅局限于成功分娩者。

该研究结果可能通过多种机制解释。首先，已有研究表明，不孕女性（无论是否使用ART）的CVD风险（尤其是血栓事件风险）均升高。本研究中，ART周期数与CVD风险之间未观察到明确的剂量-反应关系，主要风险差异存在于接受与未接受ART的女性之间，这可能支持该关联部分反映了潜在不孕因素的影响。尽管1~3个ART周期者风险相似，但4个及以上周期者CVD风险升高，这也提示反复ART暴露可能直接影响心血管系统。ART涉及反复高剂量激素刺激，可能导致液体转移、内皮功能障碍和高凝状态。

本研究结果与既往部分研究存在矛盾——部分研究表明ART女性的妊娠期高血压（包括子痫前期）和慢性高血压风险更高，但与另一些研究显示的慢性高血压风险无增加的结果一致。现有研究关于ART与慢性高血压关联的差异可能源于研究设计、人群和方法学的不同。总体而言，本研究结果表明ART女性CVD风险升高（尤其是肺栓塞和深静脉血栓），且这一风险并非由慢性高血压风险增加所介导。已知血栓事件与促凝因子水平升高和内皮损伤相关，而ART卵巢刺激后（尤其是卵巢高反应或卵巢过度刺激综合征时）可能出现这些变化。

ART女性CVD风险升高主要由血栓栓塞事件驱动，这一结果符合预期——控制性卵巢刺激通常导致雌激素水平升高，通过增加凝血因子和激活内皮细胞形成高凝状态。此外，ART可能引发卵巢过度刺激综合征，并与多胎妊娠和子痫前期相关，而这些均为血栓栓塞的已知风险因素。

本研究结果提示，

接受ART的女性可能受益于心血管健康监测

。此外，在为女性推荐ART周期数时，可能需要权衡其心脏代谢特征——若女性存在其他CVD风险因素，接受多个ART 周期可能构成特殊潜在风险。这一点需要在未来研究中进一步探索，收集更多关于既往心血管风险因素的详细信息。由于ART技术发展迅速，未来仍需持续开展相关研究，探索ART流程各环节的潜在差异，并延长随访时间以捕捉更多CVD事件。

结 论

在这项大规模基于人群的研究中，与未接受ART的女性相比，接受ART的女性CVD风险升高，且主要由血栓栓塞事件驱动，但ART周期数增加与CVD风险之间的剂量-反应关系尚不明确。程序化冷冻周期与CVD风险增加的关联尤为显著，且存在明显的剂量-反应关系。尽管需要更多随访时间更长、关于CVD风险因素和生活方式信息更详细的研究来验证本研究结果，但现有发现支持对接受ART的女性进行更密切的CVD风险监测。

※程序化冷冻周期是辅助生殖技术（ART）中冷冻胚胎/卵母细胞-复苏移植周期的重要类型，核心是通过标准化、可控的“程序化降温-复苏”流程保存并复用胚胎/卵母细胞，最终完成移植的治疗周期。

资料来源：

Huong Thu Nguyen, Hans Ivar Hanevik, Abigail Fraser, et al. Women's risk of hypertension and cardiovascular disease subtypes by number of cycles of assisted reproductive technologies: a Norwegian registry-linkage study. Eur J Prev Cardiol.2025 Dec 3:zwaf719.doi:

10.1093/eurjpc/zwaf719.Online ahead of print.