32岁女性反复黑便+肠梗阻，难治性症状背后，竟是这种罕见慢性肠病作祟！｜病例学习

病例介绍

患者女性，32岁，自17岁起出现难治性黑便和反复发作的腹痛。5年前因小肠梗阻行急诊剖腹手术，术中发现回肠溃疡伴狭窄，遂切除病变肠段。

然而，术后1年症状复发，包括黑便和不完全性肠梗阻，伴严重贫血（血红蛋白最低值40g/L），需每1-2个月输注红细胞。结合组织病理学和影像学检查，诊断为隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎（CMUSE），但美沙拉秦、皮质类固醇、西罗莫司和硫唑嘌呤治疗效果欠佳。

既往史包括阑尾切除术、消化性/十二指肠溃疡和继发性闭经。患者父母为近亲结婚，无胃肠道疾病家族史。

就诊时，患者体重偏低（体重指数15.2kg/m²）。腹部检查示肠鸣音亢进，无压痛及可触及肿块。未观察到面部皮肤增厚、关节肿大或杵状指等综合征特征。

实验室检查显示缺铁性贫血（血红蛋白85g/L，参考值110-150g/L）、低白蛋白血症（20g/L，参考值35-52g/L）和低丙种球蛋白血症（免疫球蛋白G 4.67g/L，参考值7-17g/L）。炎症标志物轻度升高（超敏C反应蛋白20.39mg/L，参考值＜8mg/L）。结核病（T-SPOT.TB）及病毒感染（巨细胞病毒和EB病毒DNA）检测均为阴性。

计算机断层扫描（CT）小肠造影显示回肠远端多发狭窄，伴肠壁增厚和黏膜异常强化（图A）。

双气囊小肠镜检查见回肠不规则浅溃疡伴局灶性狭窄（图B）。

小肠切除标本的组织病理学检查显示多灶性黏膜下溃疡，伴纤维化和血管扩张（图C）。

患者最可能的诊断是什么？

明确诊断

答案揭晓：SLCO2A1基因相关慢性肠病（CEAS）

诊断策略重点在于排除小肠溃疡的常见病因：

•因患者无非甾体抗炎药使用史，排除非甾体抗炎药相关性肠病；

•鉴于克罗恩病（CD）样临床表现（多发溃疡伴狭窄），需鉴别小肠CD，但病理学缺乏典型CD特征（肉芽肿、透壁性炎症），且免疫抑制剂治疗无效，故CD可能性较低；

•γ-干扰素释放试验阴性排除肠结核；

影像学及内镜下多灶性短节段浅溃疡伴局灶性环周狭窄最初提示CMUSE，但患者发病年龄早（17岁）、激素治疗无效及近亲婚配背景，需警惕类似CMUSE表现的遗传性疾病。

基因测序发现SLCO2A1基因（NM_005630.2：c.1106G>A，p.Gly369Asp）纯合致病突变，位于3号染色体q22.1区域（表1）。父母基因检测证实双方均为杂合子携带者。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，该突变被归类为致病性突变，功能研究证实其具有功能丧失效应。

表1 SLCO2A1致病性变异的基因组和临床信息

小肠黏膜活检标本的免疫组化检查显示SLCO2A1蛋白表达缺失，进一步支持该突变的致病性。根据上述结果，最终确诊为SLCO2A1基因相关慢性肠病（CEAS）。

治疗及转归

该患者的临床病程凸显了CEAS管理的挑战性。严格的要素饮食联合泼尼松（1mg/kg/d，持续1个月，3个月内逐渐减量）治疗后，患者症状迅速缓解，腹痛和黑便在1周内消失。鉴于沙利度胺在小肠血管病变出血方面的疗效，加用50mg/日沙利度胺，期间患者血红蛋白稳定（图D），输血需求由每月1次降至每3-4月1次。

但尽管临床病情稳定，复查结肠镜显示进行性回肠末端狭窄。治疗15个月时，因白细胞减少和手指麻木，停用沙利度胺。停药后，患者维持肠内营养（要素饮食），无明显梗阻，但输血频率增加（由每3-4个月1次增至每3-6周1次）。

40个月时，复查结肠镜提示回肠狭窄加剧，遂予强化治疗：谨慎监测下重启沙利度胺、持续严格肠内营养和口服补铁，以减轻输血负担并延缓疾病进展。

尽管沙利度胺改善了出血症状，但其不良反应及对狭窄消退的有限作用仍令人担忧。除内镜扩张术和手术外，亟需针对肠道狭窄的创新疗法，以应对不可逆性狭窄。确诊CEAS后反复黏膜取样可能加重溃疡和纤维化，因此建议基因诊断确诊后尽量减少内镜活检。

知识拓展——CEAS

2015年日本学者Umeno等首先报道慢性非特异性多发性溃疡性小肠病（CNSU）患者存在SLCO2A1基因突变，并将这类肠病命名CEAS。近年来，随着对CEAS的认识，国内外对该类疾病的报道日趋增多，既往一部分临床诊断为CD或CMUSE的患者，进行基因检测后发现实际诊断为CEAS。

（1）CEAS的临床特征

一项纳入46例CEAS患者的病例系列研究显示，CEAS患者以贫血为最常见的临床表现，其次为腹痛、水肿、腹泻、便血或黑便；内镜下表现为小肠多发浅溃疡并狭窄形成；病变部位以回肠为主，通常不累及末端回肠，其次为十二指肠、空肠、胃；内镜活检的组织病理学不具有特异性表现。

（2）CEAS与CD的鉴别诊断

国内报道的2例CEAS患者因消化道出血或肠梗阻行手术切除部分小肠，病理提示小肠溃疡较浅，仅累及黏膜层及黏膜下层，与CD的全层炎有着明显差异。已有研究表明，相对于正常人及其他炎症性肠病（IBD）患者，CEAS患者小肠黏膜的OATP2A1表达缺失。PGE2及PGE-M水平的检测也有助于鉴别CEAS和CD，尿液中PGE-M水平高于48.9 μg/g×Cre时诊断CEAS的敏感性为95.0%、特异性为79.6%。

（3）CEAS与CMUSE的鉴别诊断

两者在肠道内镜下表现和病理表现颇为类似，CMUSE的病例报道常有空肠受累，且对糖皮质激素治疗反应良好；如果不伴有皮肤骨骼改变，基因检测可对二者进行鉴别；有研究者认为CMUSE的发生与PLA2G4A基因突变有关。CMUSE的诊断来源于形态学定义，随着测序技术的应用，既往临床结合病理诊断CMUSE的方法可能会得到进一步的修正。

值得一提的是，日本报道的CEAS女性患者比例是男性的2.5倍，其中符合完全型原发性肥厚性骨关节病（PHO）诊断标准者均为男性，提示SLCO2A1基因突变在女性往往仅表现为胃肠道受累，而在男性则更容易表现为皮肤骨骼受累，说明性别差异或性激素水平可能对SLCO2A1基因突变表型起到重要调节作用。

（4）CEAS发病机制

SLCO2A1突变导致肠道病变的机制尚不清楚。生理状态下，PGE2通过细胞表面受体介导后起作用，可维持胃肠道黏膜上皮的完整性，促进黏膜损伤愈合，限制炎症反应，对胃肠道有明确的保护作用。SLCO2A1突变如何通过影响PGE2导致胃肠道损伤的机制尚不清楚，推测OATP2A1的"外流模式"或"矢量释放"转运PGE2的功能受损是可能的原因，具体机制仍有待探讨。

（5）CEAS的治疗

目前尚无特效治疗，美沙拉嗪、糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等常规用于治疗IBD的方案，对于CEAS均无明显效果；肠内营养支持或全肠外营养支持对维持症状稳定有一定帮助，但很多CEAS患者最终只能通过外科手术暂时缓解消化道出血及肠梗阻。既往曾报道2例PHO合并CEAS的患者，服用环氧化酶-2（COX-2）抑制剂后皮肤、骨骼症状均有明显缓解，但肠道病变并无改善，腹痛、便血以及腹泻等消化道症状甚至会加重。

由此可见，虽然PHO和CEAS两种疾病均与SLCO2A1基因突变有关，但致病机制并不相同，降低PGE2水平并不能缓解胃肠道病变。因此，进一步阐明SLCO2A1基因突变导致肠道病变的机制是指导其治疗方向的关键。

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